Nature：精子RNA携带着精神创伤的标记

小丫

心理应激会改变雄性小鼠体内小RNA的表达，并可导致后代出现抑郁行为。

    精神创伤具有隐匿性。它不仅能够增加个体罹患精神疾病的风险，而且还能够影响到下一代的精神健康。譬如，在柬埔寨红色高棉大屠杀（Khmer Rouge  genocide）中遭受心理创伤的人倾向于生出患有抑郁症和焦虑症的孩子，而在参加过越南战争（Vietnam  War）的澳大利亚退伍军人中，其子女的自杀率则高于普通人群。
  x" |7 y  q3 D" Y- c9 v9 m  J    心理创伤所造成的影响有一部分来源于社会因素，例如它会影响父辈和子辈之间的互动方式。但是心理应激也会留下一些“表观遗传标记”——即一些能够影响DNA表达模式、但不会改变DNA序列的化学变化。本周发表在《自然神经科学》（Nature  Neuroscience）上的一项研究发现，生命早期的一些心理应激会改变小鼠精子中一类小RNA的表达，这类小RNA被称为微小RNA（microRNA）（Nature  Neurosci. http://dx.doi.org/10.1038/nn.3695;  2014）。这些小鼠表现出了抑郁行为，而这种抑郁行为将在其后代中延续下去，此外它们的后代也会出现代谢障碍。
    韦恩州立大学医学院（Wayne State University School of Medicine，位于密歇根州底特律市）的遗传学家Stephen  Krawetz一直在对人类精子中的微小RNA进行研究（但他并未参与这项最新研究），他指出，这项研究之所以如此引入关注，是因为它表明了精子能够对环境产生应答。他说：“父代在这整个过程中发挥了更重要的作用，而不是仅仅将他的基因组传递下去就完事了。”他补充道，有越来越多的研究表明，精子中微小RNA所发生的微妙变化“导致了其他过多的效应”，而此项研究只是众多研究中的一项。
  U' t- W7 m* T% J7 U4 d    在这项新研究中，瑞士苏黎世大学（University of Zurich）的神经系统科学家Isabelle  Mansuy等人周期性地将母鼠和年幼的仔鼠分离开来，然后使母鼠暴露于一些心理应激较大的场景中——将它们置于冷水中，或者束缚它们的身体自由。母鼠和仔鼠每天都会被分离开来，但是分离的次数并不固定，这样一来母鼠就无法在分离之前用搂抱来安慰自己的幼崽（命名为F1代）了。
    这项研究发现，以这种方式抚养长大的雄性后代表现出了抑郁行为，并且容易低估身边的风险。它们的精子中也有五种微小RNA表现出了异常的高表达。而其中一种微小RNA——miR-375已经被证明与心理应激和代谢调节有关。
2 D! A; ^3 d1 y4 d0 Q7 d; vF1代雄性小鼠的后代（即F2代）表现出了类似的抑郁行为和糖代谢异常。在F1代和F2代的血液及海马体（参与心理应激应答的大脑区域）中，这五种微小RNA的表达水平也存在异常。这种行为学上的影响将会持续地存在于第F3代中。
    目前，Mansuy带领着她的研究团队正在仔细研究那些接触过创伤性事件的人（或其后代）是否也会出现类似的微小RNA生物标志物。她指出，如果一些微小RNA在血液中发生了持续性的变化，那么它们可能就能用来作为心理应激的易感性标志物或精神疾病发病的标志物。
    为了排除心理应激的效应是通过社会因素传导的可能性，研究人员也从F1代雄性小鼠的精子中抽提出RNA，并将其注射到未受精神创伤的小鼠的新鲜受精卵中。这会导致受精小鼠出现类似的抑郁行为和代谢综合征，而抑郁行为反过来将会被传递给下一代。
* S: @9 M! a2 b, `( P4 x, k- L% |Mansuy等人欣然承认，这些研究发现的许多生物学基础还有待于挖掘。例如，目前没有人知道心理应激是如何引起精子微小RNA的改变的。其中一个可能的途径是通过糖皮质激素受体来介导的，它是一大类在精子中表达的、参与应激应答反应的蛋白质。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学（McGill  University）的表观遗传学家Sarah  Kimmins指出，这也有可能是血液中的应激激素进入睾丸后，与这些受体结合，然后以某种方式导致微小RNA表达的改变。“没人对此进行探索，而我认为这是一个让人非常激动的研究方向。”
% ^: Q% }7 S" E: D" mKrawetz指出了这项研究所提出的另一道难题：心理应激的经历并不会影响F2代或F3代精子微小RNA的表达。这可能就意味着后代的异常症状来源于其他的表观遗传机制，例如DNA甲基化或组蛋白（被DNA缠绕的蛋白质）上的化学标记。但是他指出，到目前为止，“这些领域都在向我们招手。”
2 S1 Q1 j, H* u, A# D; S) ?  O原文检索：
Virginia Hughes. Sperm RNA carries marks of trauma. Nature, 17 April 2014;  doi:10.1038/508296a