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HaLi试管宝宝“双单体型连锁识别胎儿致病基因”

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发表于 2020-7-23 17:07:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
近日,郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院在运用无创产前检测技术筛查单基因遗传病方面取得了重大进展。继国际首例等位基因映射识别技术阻断染色体易位向子代传递的“MaReCs”宝宝、中国首例应用核映射-SNP芯片技术进行胚胎植入前检测阻断亨廷顿舞蹈症传递的“双芯健康试管宝宝”顺利分娩之后,孙莹璞教授团队联合华大基因团队,基于双单体型连锁技术,共同研发了针对69种单基因遗传病的无创基因检测技术(DiHaplotype Linkage Identify FetalMendelian Disease),在遗传性耳聋、假肥大性肌营养不良(DMD)两个遗传病的家庭通过胚胎植入前遗传学检测(PGT)技术助孕后,并于孕中期开展无创产前单基因病筛查,成功帮助两个家庭孕育健康“HaLi试管宝宝”。据悉,这是我院首次于PGT孕后利用无创单基因病检测技术对遗传性耳聋、进行性肌营养不良(DMD)两大遗传病开展产前单基因遗传病检测。
1.什么是无创产前单基因遗传病检测?优势在哪里?
已有研究证实孕妇外周血中存在着游离DNA,而其中约3%~13%来自胎儿。基于上述原理开发的无创产前DNA检测技术(NIPT)自诞生之日起便备受医务工作者和孕妇的青睐,该技术实现了只需抽取孕妇3-5ml外周血就可以对胎儿染色体非整倍性、部分微缺失/微重复综合征进行检测。无创产前单基因病检测技术利用抽取的孕妇外周血,对其中的胎儿游离DNA进行全基因组测序或目标区域捕获靶向测序分析,再结合孕妇夫妻双方和先证者(家庭中确诊患病的患者)的遗传信息构建单体型,确定胎儿的致病基因携带状态,目前该技术已经可以识别69种遗传性疾病。
诚然,以绒毛活检术和羊膜腔穿刺术为代表的常规侵入性产前诊断技术适用范围广、检测准确率高,仍是产前诊断领域的金标准。无创产前单基因病检测技术在保证准确性的前提下更有其独特的优势0 `; L4 g( f# f* G+ M7 m+ A
1.安全性高。无创检测技术避免了侵入性操作,将流产、感染、损伤的风险降至最低;
2.禁忌症少。无创检测技术不会受到羊水穿刺禁忌症,如先兆流产、中央型前置胎盘、Rh阴性血型、反复流产史、有盆腔或宫腔感染征象等的限制;
3.成本更低。高通量测序技术的广泛应用有望大大降低无创检测的成本,并在进行基因检测的同时,对胎儿染色体非整倍性进行检测;
4.操作简单。只需抽取孕妇3~5ml外周血,无需接受特殊护理。
2.单基因遗传病危害巨大
单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病,目前已知的人类单基因遗传病约有8000多种,虽然单一病种的发病率较低,但其综合发病率却高达1/100,是出生缺陷发生的重要因素之一。
大多数单基因病会带来致死、致畸和致残等严重后果,遗憾的是,95%左右的单基因病仍缺乏有效的治疗手段,患者及家庭往往背负沉重的身心创伤和经济负担。其中,单基因隐性遗传病的特点就是携带者自身不会发病,但有50%的几率会将致病突变垂直传递给后代。因此,若夫妇双方是同一致病基因的携带者,又同时将自身的致病基因传递给后代,则后代将获得双份致病突变从而导致发病,因而常常由于夫妻双方没有获知自身携带致病基因而导致生育遗传病患儿。而对于X连锁隐性遗传病而言,男性后代只需获得一份致病突变就能发病。GJB2基因突变导致的耳聋和DMD基因突变导致的假肥大性肌营养不良是两种我国常见的隐性遗传病。对于隐匿性强、危害巨大的隐性遗传病,开展携带者筛查是目前最行之有效的防控措施。
无声世界的守望——遗传性耳聋
我国新生儿耳聋发病率约为1/500~1/1000,其中遗传因素导致的耳聋占50%以上。截止目前,已被明确鉴定和定位的遗传性耳聋相关致病基因涉及常染色体、性染色体及线粒体DNA。其中,GJB2SLC26A4和线粒体12S rRNA基因是我国最常见的致聋基因。来自河南中牟的曹女士夫妇双方均为GJB2致病基因的携带者,生育一耳聋患儿,曾分别于2014年、2015年二度自然怀孕,孕中期行产前基因检测证实胎儿均携带GJB2基因复合杂合突变,推测很可能为患儿而予以引产。患者夫妇陷入了极度的绝望,若继续自然怀孕可能再次遭受生理和心理的双重打击,夫妻俩经过多方了解,意识到只有通过胚胎植入前遗传学检测技术进行助孕才能有效降低生育患儿的风险,因此来到郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院求助。
岁月流短,一生扶持——进行性肌营养不良
进行性肌营养不良(DMD)是X染色体连锁的隐性遗传病,发病率约为1/3500活产男婴。临床症状主要表现为1岁以后逐渐出现肌肉无力、站立和行走困难、易跌倒、腰椎前凸、腓肠肌假性肥大、进行性加重直至卧床不起。来自河南郑州的黄女士为DMD基因突变携带者,夫妇于2012年生育一男婴,1岁时被确诊患有假肥大性肌营养不良,突如其来的打击让这个家庭一度失去了希望,如何生育一个健康的宝宝成为这个家庭亟待解决的第一大难题。
3.胚胎植入前遗传学检测孕后无创产前单基因遗传病基因检测阻断遗传病向子代传递
上述两对夫妇都曾生育患儿,给家庭带来了极大的身心创伤和沉重的经济负担,在濒于绝望之际辗转来到我中心寻求帮助。我院孙莹璞教授亲自问诊,详细询问病史、分析家系信息并制定了详细的诊疗方案。经过B超及内分泌监测下的控制性超排卵、卵巢穿刺取卵术、卵细胞内单精子注射技术和囊胚培养等环节,孙莹璞教授带领徐家伟博士等对两位患者的胚胎行植入前遗传学检测,经连锁分析和染色体拷贝数变异检测筛选获得正常囊胚,随后在正常囊胚中择优植入母体子宫并成功受孕。
孙莹璞教授团队联合华大基因进行了基于双单体型连锁分析无创产前单基因病检测技术的论证和研发工作。上述遗传性耳聋、假肥大性肌营养不良两个家系的夫妇在我院接受PGT技术助孕后,于孕中期分别抽取两位孕妇的外周血,对其中的胎儿游离DNA进行高通量测序分析,结合各家系父母及先证者的遗传信息构建单体型,成功判断胎儿相关致病基因的携带情况。为了评估该技术的准确性,两位孕妈妈在孕中期也进行了羊水穿刺行DNA Sanger测序进一步明确胎儿的致病基因携带状态,结果显示与上述无创检测完全一致,证实了无创产前单基因病检测技术的可靠性。最终,两个家庭的准妈妈均足月剖宫产一个健康的宝宝,“HaLi试管宝宝”的出生标志着植入前遗传学检测孕后的家庭有了保驾护航新临床策略。
郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院已经建立成熟的胚胎植入前遗传学检测技术平台,帮助不良孕产史、染色体病、单基因病受累家庭生育健康宝宝;已经开展完善的遗传病基因检测、无创产前DNA检测、无创单基因病基因检测项目,服务于国家优生优育和出生缺陷防控战略。
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郑大一附院生殖与遗传专科医院“PGT助孕技术发展大事记
1. 2018年郑州大学第一附属医院首批PGT孕后经无创单基因遗传病基因检测“HaLi健康试管宝宝”成功分娩;
2. 2017年1月,国际首例等位基因映射识别技术阻断染色体易位向子代传递(MaReCs宝宝)健康宝宝在郑大一附院生殖与遗传专科医院出生,相关成果于2017年9月发表在美国科学院院刊(PNAS)上,获得国际同行认可;
3. 2016年9月,中国首例亨廷顿舞蹈症应用核映射-SNP芯片技术进行胚胎植入前诊断“双芯健康试管宝宝”在郑大一附院生殖与遗传专科医院出生,标志胚胎植入前遗传学诊断技术对遗传病患者“精准阻断”迈向一个新台阶;
4. 2016年6月,郑大一附院生殖与遗传专科医院获批河南省发改委“胚胎植入前遗传学诊断与筛查河南省工程实验室”;
5. 2016年3月,郑大一附院成立全省首家罕见病防治中心,生殖与遗传专科医院建立多种遗传病单细胞胚胎植入前遗传学诊疗技术,可以更好地服务于罕见遗传病患者;
6. 2015年1月,郑大一附院生殖与遗传专科医院获批国家卫计委“高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断(PGD)临床试点单位”,且为河南省唯一一家入选医院;
7. 2011年中国首例应用单细胞SNP芯片技术进行胚胎植入前遗传学诊断试管婴儿在郑大一附院生殖医学中心临床妊娠并分娩;
8. 2006年河南省首例胚胎植入前遗传学诊断技术试管婴儿在郑大一附院生殖医学中心成功妊娠并分娩健康婴儿。

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作者:刘益栋 鲍晓 徐家伟
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