染色体平衡性转位与胚胎着床前遗传诊断

沙鱼

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) D! b9 w+ U& G* k" B在人类23对染色体之中，有五百分之一的机率，两条染色体会互相交换一段，从传统镜检之下，看不出有增减，这种情形叫平衡性转位。带有这种平衡性转位的人，在外观上与其他人并没有不同的地方，直到他们结婚后，才面临到大大小小的问题。

正常的细胞分裂由一个变成两个，两个变成四个，染色体複製一条跟它自己一模一样的染色体后分给两个细胞各一条，所以这样的个体，成长或发育并不会受到影响，反正就是他或她的体细胞，每一个都带有同样的平衡性转位。
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4 j3 x) \# w! Z/ T; C  p" H) F/ Z9 x然而，在睾丸或卵巢内，却不是如此，在性腺裡，生殖细胞如精子或卵，是进行减数分裂，也就是複製一次，却分裂两次，于是形成单倍体。意思是，精子或卵都只有23条不成对的染色体，藉由这个机制，精子或卵相遇受精后，新一代的个体才会恢复成23对也就是46条染色体，否则如果没有减数分裂，读者不难想像，每经过一代，染色体的数目会加倍。事实上，在植物界这种多倍体的现象很普遍，作物藉由多倍体化，使得种子的营养含量也加倍。我们常见的水稻，菸草和小麦，都是这样的机制所演化出来的。

当减数分裂的时候，原本同源的染色体会去找到彼此(比方说第一号染色体去找到另一条第一号染色体)，并且在某一个时期，透过一些奇妙的机制，互相交换一些片段，再分开，这个机制原本是造物主希望增加子代的遗传变异而设计的。但是在平衡性转位的带原者，就发生问题，因为这种机制，所形成的精子或卵有可能变成不平衡，也就是说多了一段或少了一段。

$ _  K  |; `1 l: i" W9 i染色体到传统镜检可以看出的大片段增减，因为都是牵涉到数百万个硷基对以上的大小，会影响的层面很广，可能根本无法怀孕，或者怀孕后早期流产，胎死腹中，甚至出生后有颜面部，智力和心脏方面的异常。
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临床上常看到的情形是一对夫妻结婚后不孕，习惯性流产(自然流产三次以上)，或者总是怀孕到某个时期胎儿心跳就停掉，对于想要有子嗣的夫妻来说，一次一次的失望，造成心理莫大的压力。
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在习惯性流产的夫妻之中，夫妻一方带有平衡性转位的比例大约是百分之七，因此，临床上针对不孕或者习惯性流产的夫妻，我们会建议抽血验染色体，特别是，当兄弟姐妹也有类似病史的家庭来说，染色体检查刻不容缓。通常我们会告诉患者，凡是带有平衡性转位的夫妻，每次怀孕赌输的机会是一半，这其实很高，临床上遇过连续四次甚至七次的，患者的绝望，可以说到了极点。
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& u8 Y" u  b1 M1 i# J那麽，如何来帮忙这样的患者？自1990年代初期开始，英美及欧洲的科学家，开始进行所谓的胚胎着床前遗传诊断，它的原理是利用试管婴儿技术所得到的受精卵，在培养到四细胞、八细胞、十六细胞一直到囊胚期要着床前，如果能够利用遗传学的方法，先检测出那一些是正常的胚胎，才作植入，可以减少走冤枉路的机会。不过，这个技术有一些困难需要克服。首先，必须要有一个很好的生殖不孕症团队和一个很稳定的遗传医学团队互相合作，由于在台湾(当然其他国家也是一样)还没有同时精于两个领域的医师存在，所以需要互相诚恳地合作。也因此目前国内能够真正进到临床服务的医学中心很少；第二个困难点是，取出的一个或两个细胞(blastomere或polar body)造成实验技术上的困难，试想，我们平常做染色体检查是成千成万的细胞在接受检查，现在我们只有一两个细胞来检查；最后的困难点是从试管婴儿到遗传诊断，每一个步骤患者的负担都很庞大，而就算是世界最好的团队，成功率也不是百分之百。患者会觉得我不如用自然的50%去拼，不过，拼一两次也许还好，就像希望要生女或生男每次的机率也是50%，但是你去问那些连生好几个女儿想要一个儿子的家庭，或者连生好几个男孩很想要女儿的家庭一样，对于任何能帮助他们达成心愿的新科技，都会有期待。

现在，我们对于这样的患者，可以说已经成熟到可以有效地帮忙他们，这归功于两方面的进步：首先，台湾试管婴儿的科技可以说已达国际水准，其次，遗传学的进步特别是萤光原位杂合(FISH)技术的应用在单细胞染色体诊断，以及多胞胎早期遗传诊断的进步，综合造就了这个可能。算一算，我们大约落后西方国家十年之久。

2 \, o; X+ x& X& `& u  C除了着床前遗传诊断之外，笔者常谈到以数目去对抗机率的观念，如果我们以试管婴儿科技造就了一个三胞胎，则就算我们不做着床前遗传诊断，我们得到至少有一个正常染色体的机率就提高到八分之七，而由于三胞胎以上的怀孕，通常要减到双胞胎才不会影响妈妈和将来新生儿的健康。所以可以在怀孕满十周时，先做绒毛採样确定那一个胎儿是正常的，那一个是不正常的，再将不正常的减胎掉。同理可证，如果是四胞胎，这种策略可以使我们赌赢的机会进一步增加到十六分之十五。

+ c+ X  ?  M( d! j5 o笔者文中所描述的这种策略，是已经可行并在执行的事实，但是它的成功，牵涉到试管婴儿的成功率。遗传实验室的水准和执行绒毛採样的医师的技术，要建立一个稳定的团队，不是容易的事。但这也是科技和西方医学威力之所在，从此带有平衡性转位或其它遗传疾病的病人，将不是只能听天由命，每次用二分之一去赌，等到怀孕中期才用羊膜穿刺来确定(这是目前绝大多数医院的现况)，而是有了一个积极去面对处理的办法，这也是医学进步的成果。