卵巢早衰

小丫

陈新娜（副主任医师 ）	北京大学第三医院妇产科生殖医学中心
甄秀梅（副主任医师 ）	北京大学第三医院妇产科生殖医学中心
乔杰（主任医师 ）	北京大学第三医院妇产科生殖医学中心

卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素症状如：潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。

疾病简介

妇女的平均自然绝经年龄为50～52岁，绝经年龄存在着种族和地区分布的差异，但其绝对值相差不大。Coulam等总结1858例妇女的自然闭经情况，小于40岁的POF发生率为1%，小于30岁的POF发生率为1‰。原发闭经中POF占10~28%，继发闭经中POF占4~18%。徐苓等发现北京地区妇女POF发生率为1.8%。由此可见，POF在临床上并不少见。

最初，POF被认为是不可逆的，因为早期的研究提出血清FSH>40IU/L就意味着始基卵泡缺失而可导致永久性不孕。这种卵巢功能永久丧失的说法在以后的报道中受到挑战。临床观察有约50%的“POF”病人会出现间歇性排卵现象，5～10%的患者在确诊后有间断的月经恢复甚至发生自然妊娠。近年来学者们认为“卵巢早衰”这个名词不能正确反映这个疾病，容易被错误理解为卵巢功能的永久衰竭，而“原发性卵巢功能不全（Primary ovarian insufficiency,POI）”是对这一疾病更加科学准确的诠释，体现了疾病的发展性和多样性，故建议用POI来代替POF的诊断。

疾病分类

Nelson从卵泡数量的缺失(卵泡耗竭型) 和卵泡功能的消失(卵泡数目正常型) 两方面将POF 分类。前者又分为初始卵泡的数目不足和卵泡闭锁加速;后者包括酶缺乏、自身免疫、信号缺失、医源性(如放化疗) 、特发性五种。卵巢不敏感综合征( resistant/insensitiveovarian syndrome ，ROS) ，又称Savage综合征，ROS 被归为后者中的特发性POF。Van Kasteren根据POF 的病因和发病机理将其分为医源性、感染、酶缺乏、遗传(细胞基因和基因突变) 、自身免疫和特发性七大类，具体分类如表。

表POF的分类

卵泡缺失	卵泡无功能
初始卵泡数目不足 单纯性性腺发育不全 胸腺发育不良或不发育 特发性	酶缺乏 17-β羟化酶缺乏 17-20碳链酶缺乏 胆固醇碳链酶缺乏 GALT缺乏
卵泡闭锁加速 与X染色体有关 Turner综合征、X-嵌合体、X缺失 半乳糖血症 医源性 病毒因素 自身免疫 卵子特发性细胞周期调节障碍 特发性	自身免疫 淋巴细胞性卵巢炎 促性腺激素受体的封闭抗体 促性腺激素的抗体 信号缺失 促性腺激素水平异常 促性腺激素受体异常 G蛋白异常 医源性 特发性（核型正常自发性）

发病原因

POF是一种有多种病因的综合征，在大部分的病例中病因还不明确。

目前POF病因从临床上主要分为以下几个方面，各个病因都可从以上某个方面减少卵巢内卵泡池的储备或引起卵泡功能失调而导致POF。

遗传因素

通过对家族史的仔细分析，家族性POF的发病率在不同的人群中报道分别为4%~31%，可见遗传因素在POF中占主要地位。X染色体的异常一直被公认为是引起POF的主要病因，随着分子生物学的进展，研究者们在常染色体上也发现了越来越多的与POF相关的候选基因。

1.X染色体异常：

（1）Turner 综合征及X染色体微缺失 Turner 综合征是最常见的引起POF的明确病因，POF的发生率可达84%。其形成原因，可能是生殖细胞减数分裂时，性染色体不分离，至合子形成时缺失一条X染色体。临床表现除身矮、躯体畸形外主要表现为性幼稚如原发闭经、卵巢早衰、不孕及性功能低下，第二性征不发育。双侧卵巢呈条索状发育不良。X染色体结构异常导致的表型异常与缺失片段上含有的基因有关，但确切的基因型与表型的关系尚未明了。

（2）脆性X染色体综合征(fragile X, FRAXA) FRAXA的脆性部位位于X染色体长臂（Xq27.3）的FMR1基因的外显子1的5`非翻译区（UTR），通常在这个区域有少于60次（6-54次）的CCG重复序列，具有高度多态性。若这个重复序列达到60-200次则定义为FRAXA前突变，也称为FRAXA的携带者，因为他们的后代容易把这种前突变的重复序列的重复次数扩大。若大于200次则定义为完全突变，表现为脆性X染色体综合征。FMR1的基因表达局限在卵巢、大脑和睾丸。研究表明FRAXA的前突变对FMR1基因的转录和它的mRNA的翻译无影响。而FRAXA的完全突变则与FMR1启动子的甲基化和基因转录的终止有关，从而导致患者明显的精神损害（mentalretardationsyndrome）。在前突变的携带者中并没有明显的FRAXA综合征的临床症状，然而一些报告指出前突变与卵巢早衰相关，研究分两个方面，一个方面是分析携带前突变基因的人群，一个多中心的研究显示395例FRAXA携带者中16%的患者为卵巢早衰。另一方面关于卵巢早衰的几个研究证明在POF中FRAXA携带者发生率(4.6%和6%)比普通人群高，并发现有家族POF史的FRAXA携带发生率（3/23和4/33）比散发POF的（3/106和2/61）高。关于POF与FRAXA前突变的关系的分子机理目前还不清楚，可能的解释有FRAXA前突变对染色体上决定POF的区域有影响，或者POF和FRAXA的基因位点连接失衡，因为POF的位点（POF）在Xq26.1-q27与FRAXA的非常接近。但这并不能解释临床的一些特殊情况。另有研究发现前突变的CGG重复区域可以导致一种结合蛋白的亲合力改变，在卵巢上产生一种还不明确的有害的分子效应。确切的分子机理还有待于进一步的研究。[sup][1-3][/sup]

（3）X染色体的POF候选基因

常染色体的各种相关基因：FSHR基因、Inhibin基因、FSHb基因、AIRE基因、FOXL2基因等的突变和半乳糖血症都可能与卵巢早衰相关

免疫因素

自20世纪50年代开始，研究者发现9%-40%的POF患者合并其他内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、甲状旁腺功能减退、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、糖尿病等。POF患者常合并2种或以上的自身免疫性疾病，所有伴随POF的自身免疫疾病中，甲状腺疾病是最常见原因，12-33%的POF患者能被检测出患有甲状腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遗传的甲状腺疾病，第二常见的是多腺体自身免疫疾病（PAGD，Addison’s 病合并内分泌系统功能障碍），在PGADⅠ型中，POF发病率为17-50%，PGADⅡ型中，POF的发生率为3.6%-7%，PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison’s 病、甲状腺自身免疫和胰岛素依赖型糖尿病，还有其他如白斑、秃顶、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血等，这些综合征自然病程变化多端，在发病前后都有可能出现POF的症状，如Addison病，POF通常比肾上腺症状要提早发生，Yan等筛查119名核型正常的POF患者，通过相关指标的测定，32%免疫性POF，其中甲低占27%，Addison’s 病和糖尿病占2.5%。

手术、化疗、放疗和环境毒素

手术直接切除双侧卵巢后其临床表现与卵巢早衰一致，但不属于卵巢早衰。有些手术虽未切除双侧卵巢但手术后易发生卵巢早衰，如：子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半根治手术、卵巢肿瘤剥除术或一侧卵巢切除术等。原因是这些手术损伤了卵巢周围的血液供应，或直接损伤了卵巢组织从而导致卵巢衰竭。所以进行手术操作时，应尽量保护正常的卵巢及其周围组织以减少损伤，从而达到保护卵巢功能的目的。

化疗药物的效果取决于它破坏快速分裂的细胞的能力。卵巢破坏的最初阶段涉及增生的颗粒细胞和卵泡膜细胞，它们是发育中卵泡的重要组成部分。其它的化疗药特别是烷化剂通过改变细胞DNA来破坏细胞，这种遗传物质的改变可能是第二阶段卵巢破坏（包括非增生始基卵泡）的原因。化疗后卵巢功能失调发展的主要预测因素包括患者年龄、剂量和药物类型。而闭经发生的时间和卵巢衰竭的可能性都是很难预测的。

放疗导致的卵巢衰竭主要与患者年龄和接受的剂量有关。卵巢放疗剂量≥600cGy时几乎所有大于40岁的妇女都发生卵巢衰竭。盆腔放疗之前通过GnRHa垂体降调节抑制卵泡生长来保护卵巢功能的方法并没有在临床上证明有效。而通过手术将卵巢移出放疗区域却取得一些成功。

环境毒素引起卵细胞破坏可导致卵巢衰竭。吸烟是被研究最广泛的改变卵巢功能的毒素。一般来讲，吸烟者比不吸烟者早闭经。

酶缺陷

几种特殊的酶缺陷会破坏雌激素合成而导致青春期延迟、原发闭经和促性腺激素水平升高。如前述，半乳糖血症就是因半乳糖-1-磷酸盐尿苷转移酶(GALT)缺乏导致的半乳糖代谢障碍，从而易引起卵巢衰竭。另外胆固醇裂解酶、17α羟化酶和17-20碳链裂解酶的缺陷也可导致POF临床和病理的异常。

特发性POF

虽然目前研究已发现多种病因与POF相关，但仍有大部分病例未找到明确病因，所以把这部分病例定义为特发性POF。但随着分子生物学和分子遗传学的进展和大样本的随机研究，人们会找到更多的明确的病因，而真正属于特发性POF的患者数量就会减少。

发病机制

生殖细胞的迁移、卵原细胞的有丝分裂和减数分裂的发动形成原始卵泡的机理仍不清楚。这个复杂过程的任一环节一旦被扰乱就可引起原始卵泡池减少而导致POF；从原始卵泡到窦前卵泡的发育过程中卵泡闭锁加速就会导致进入生长池卵泡数目减少从而导致POF；另一些POF患者可以有正常的卵细胞和卵泡的表象，然而尽管有足够的促性腺激素它们还是没有正常的功能，属于卵泡功能失调，临床表现为卵泡型POF。[sup][4][/sup]

病理生理

从病理生理角度考虑，POF病因可分为两大类：卵泡衰竭（ovarian follicle depletion）和卵泡功能失调（ovarianfollicledysfunction）。原始卵泡池不足和卵泡闭锁加速是导致卵泡衰竭的原因。[sup][/sup]

临床表现

由于卵巢早衰可由多种病因引起，所以其临床表现也各不相同。

症状

1.闭经 分为原发闭经和继发闭经，继发闭经发生在40岁之前。通过对大样本的POF患者的调查发现闭经之前并没有特征性的月经异常的先兆。有的人是在规律的月经后突然闭经，有的是停避孕药或分娩以后闭经，有的则在闭经之前表现为月经周期及经期的紊乱。

2。不孕 部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的主要原因。有原发不孕和继发不孕，所以建议有卵巢早衰家族史者应尽早计划怀孕。

3.低雌激素症状 原发闭经者低雌激素症状（潮热和/或性交困难等）少见（22.2%），如果有也大多与既往用过雌激素替代治疗有关，继发闭经者低雌激素症状常见（85.6%）。这与低雌激素症状是由雌激素撤退引起的理论相一致。这些低雌激素症状还包括萎缩性阴道炎和尿频、尿痛等萎缩性尿道炎。

4.伴发的自身免疫性疾病的表现如Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。另外还有肾上腺功能不全的隐匿症状，如近期体重的减轻、食欲减退、不明确的腹部疼痛、衰弱、皮肤色素沉着加重和嗜盐。

5.卵巢功能间断的自然恢复 1982年Rebar等报道26例以单次FSH>40IU/L诊断POF的患者，其中9例有卵泡功能，5例有排卵，1例妊娠。从而强调以单次FSH>40IU/L作为卵泡衰竭的证据是错误的。随后的多个研究证实染色体正常的POF患者仍有间断的卵巢功能恢复（包括有2次或2次以上的FSH升高者）。阴道B超可发现30～40%的患者有卵泡结构，以血清E2>50pg/mL为标准则50%患者有卵泡功能，以血清P>3ng/mL为标准则20%患者有排卵。所以，卵巢早衰并不等于卵巢功能的完全丧失，短暂的或间断的卵巢功能的恢复是可能的。POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕。

病史

卵巢手术史、肿瘤的放化疗史是引起卵巢衰竭的医源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少见的原因之一，特别是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF与自身免疫的相关性，所以需询问家族或本人有无自身免疫性疾病史，如Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、白癜风和克隆病等。

体检

Turner’s综合征有身矮、躯体畸形及性幼稚的三大典型表现。其他与POF伴发的少见的综合征或自身免疫性疾病有各自的特征性的体检结果，在此不详述。特发性POF的体征不多。第二性征发育不全在原发闭经者多见（88.9%），在继发闭经者少见（8.2%）。盆腔检查可发现外阴萎缩、阴道萎缩、粘膜苍白、变薄、点状充血出血等萎缩性性阴道炎和偏小的子宫，但多数POF患者能间断地产生足够的雌激素来维持正常的阴道粘膜。

阴道B超检查

可见偏小的子宫和双侧明显萎缩的卵巢。有报道通过阴道B超可发现41%-60%的患者的卵巢中有卵泡样结构，通过活检证实这些是过早黄素化的卵泡，没有正常的功能，是卵巢功能减退卵泡衰竭的结果。另外，由于始基卵泡太小B超检测不到，所以B超也不能帮助诊断卵泡型POF（卵巢抵抗综合征）或非卵泡型POF。

血激素水平

血FSH持续在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L。Elias等测定首次就诊的卵巢早衰患者的血雄激素水平后发现，POF患者的血睾丸酮和硫酸脱氢表雄酮水平与同年龄妇女近似，雄烯二酮水平低于正常同龄妇女。

若伴有甲状腺或肾上腺的自身免疫性疾病并引起其功能低下，则皮质醇、T3、FT3、T4、FT4水平低下，ACTH及TSH水平升高。

腹腔镜检查

卵巢体积缩小，很难看见发育中卵泡和排卵孔，无黄体形成，子宫体积缩小。卵巢活检对诊断卵巢炎或确定卵泡型或无卵泡型POF并没有太大意义，因为有报道卵巢活检显示无卵泡时仍有妊娠发生的可能，可见卵巢活检的片面性。因此，多数学者不主张应用卵巢活检来进行卵巢早衰的病因诊断及病情评估。

诊断及鉴别诊断

1967年，Moraes-Reuhsen 提出凡40岁前出现闭经、围绝经期症候群或绝经期症状，低雌激素血症和高促性腺激素血症，可诊断为卵巢早衰。1973年Goldenberg提出血FSH?40IU/L即为高促性腺激素血症。但此后多个研究证实以单次FSH>40IU/L作为卵泡衰竭的证据是错误的。所以目前全世界公认的卵巢早衰的诊断标准为：⑴ 年龄<40岁。⑵闭经时间≥6个月。⑶ 两次（间隔1个月以上）血FSH>40mIU/ml。因此，卵巢早衰的诊断不难，更主要的是尽可能的明确引起卵巢早衰的病因，以指导临床治疗。

除以上临床表现所述病史、体检、辅助检查能提示可能的病因外，所有的患者都应进行以下检查：

1.染色体检查以除外染色体异常引起的卵巢功能衰竭。

2.自身免疫性疾病及相关疾病的筛查：甲状腺功能：T3、T4、TSH；肾上腺功能：皮质醇、ACTH；糖尿病：空腹血糖；自身抗体：抗核抗体、抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子等。还应进行血常规、血沉、尿常规的筛查。

3.POF合并中枢神经系统症状时应进行垂体的核磁共振检查以除外垂体肿瘤。

4.骨密度测定：常用方法有单光子吸收法、双能X线吸收法、定量CT和超声检查等，参照正常骨密度值可对骨质疏松症作出诊断。

表POF的病因诊断

种类	病因	机制
医源性卵巢功能衰竭 感染 酶缺乏 遗传-细胞基因 遗传-基因突变 自身免疫 特发性	放疗、化疗、手术 严重盆腔感染？ 幼时腮腺炎病史 GALT缺乏（半乳糖血症） 17-β羟化酶缺乏 17-20碳链酶缺乏 Turner综合征 X-嵌合体 X缺失或反转 FSHR基因 FMR1基因 细胞介导 自身抗体 找不到明确病因	卵泡池被破坏、卵泡减少 卵泡池被破坏、卵泡减少 毒性代谢产物？ 异常FSH？ 缺少底物 缺少底物 闭锁加速？ 闭锁加速？ 受体无功能 不清 破坏FSH/LH受体 破坏或阻滞FSH/LH受体

疾病治疗

对于一个年轻的POF患者来说，POF给她们带来的不仅是生理的影响，还有更严重的心理的影响，特别是当听说卵巢早衰无药可治且不能逆转后，对于还未生育的患者更犹如晴空霹雳，这就意味着她们今后再也不可能有自己的后代，这种痛苦是可想而知的。随即而来的就是对自己和家人的埋怨，如不该这么晚看病、不该避孕、不该做人流、父母的基因不好等。的确，到目前为止，除了有明确自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗综合征可以通过免疫抑制治疗获得肯定效果外，对大部分不明原因的特发性POF来说，尚没有被证明确实有效的治疗措施来恢复或保护卵巢功能。国内外有很多关于POF患者发生妊娠的报道，但在这些报道中缺乏大样本的病例对照研究，van Kasteren对这些文献（52个病例报道、8个观察研究、9个非对照研究、7个对照研究）进行总结后得出结论：POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕，但任何治疗措施都不能使这个妊娠率增加，即治疗或不治疗怀孕的可能性都是5%-10%，而且这种可能是不可预测的。这似乎打消了临床大夫对卵巢早衰治疗的积极性。事实上，把大量的时间和金钱花在不见效果的促排卵上的确是一种浪费。所以，对于卵巢早衰的患者来说，最重要的治疗就是雌孕激素替代治疗缓解症状、预防远期并发症（骨质疏松、心血管疾病，早老性痴呆等）、防止子宫萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），同时进行心理治疗，改变观念，对于未生育的妇女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠，应在观念和经济都接受的合适的时机接受赠卵胚胎移植助孕。

雌孕激素替代治疗（HRT）

雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的，即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩（为赠卵胚胎移植作准备），又可以预防远期并发症（骨质疏松、老年性痴呆症等）、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生，但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零，而乳腺癌的风险略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前，应进行个体化的利弊权衡，并进行必要的监测和随访。HRT的最新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险，但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险，所以对于没有生育要求的POF患者，可以应用经皮吸收的雌激素贴片，没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害，同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险，两全其美。对于已经切除子宫的POF患者，则可仅应用雌激素的皮肤贴片，不必用孕激素。

预防骨质疏松：除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400－800IU/天，进行必要的体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。

对于POF患者，HRT雌激素用量应比绝经妇女多，因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道粘膜。所以一般用雌激素制剂共21d/月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇属天然雌激素，其药效和药代动力学和E2相同，更符合生理，所以对于计划怀孕的妇女可推荐使用。

很多文献报道在HRT治疗期间或停药后的短期内POF患者发生排卵或妊娠。并解释可能的机理是雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FSH，从而解除了高促性腺激素对颗粒细胞的促性腺激素受体的降调节，随着受体的增加，卵泡内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性，从而增加排卵和妊娠的可能。

促排卵治疗

文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道，治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素（主要是FSH）至较低水平（<20IU/L）后，予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测，要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低，颗粒细胞表面FSH受体增多，增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异，van Kasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关，也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时（如阴道分泌物增多，乳房胀疼等）来医院做卵泡监测，如发现有优势卵泡，根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF，及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。

免疫治疗

因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因，所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但van Kasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性，所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止，还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用，也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案，而免疫抑制治疗可引起严重副作用，所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。2007年的一项随机双盲对照研究，58例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa +Gn+地塞米松（29例），对照组 GnRHa +Gn+安慰剂（29例）。地塞米松组6例排卵(20.7%) ，安慰剂组3例排卵 (10.3%) 。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松和垂体降调节后促排卵治疗对卵巢功能的恢复可能有益。

DHEA治疗

DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS转化而来，体内每天产生6-8mg，血浓度为3-35nmol/L，其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量高低影响这些激素的水平 。

2009年，Mamas and Mamas 发表了5例卵巢早衰妇女应用DHEA治疗的研究的初步结果。第1例妇女因卵巢早衰计划赠卵。给她用DHEA是为了增加内源性雌激素水平，因为她对戊酸雌二醇（为接受赠卵准备子宫内膜）没有反应。令人惊讶的是经过2个月的治疗，她的月经恢复，用DHEA的第3个月她自然受孕并最终分娩了一个健康的男孩。另4个妇女用DHEA治疗 3–6 月，显示FSH水平下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕，1例用CC+HMG微刺激促排卵后通过经腹输卵管宫腔内移植受孕。另有14例年龄在36-40岁的POF妇女进行DHEA的治疗并加入到他们正进行的研究。8例在治疗的3-7个月自然受孕。只有1例发生流产。另6例经6个月的DHEA治疗没有获得妊娠。5例显示FSH水平高 (>40mIU/ml), 可能是因为双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术，1例特发性卵巢早衰，根本就没有反应。

DHEA副作用很小，若用大剂量，则有痤疮，面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性，一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响，而且未发现对子宫内膜有负面影响。

DHEA应在生殖专家的指导下应用，应掌握应用的剂量和期限。一般50-75mg/d，应用2-4个月，一旦妊娠应停药。将来需进行更大样本的随机对照研究来证实这些结果。

赠卵胚胎移植术

1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿，为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止，赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。北京大学第三医院生殖中心报道POF患者赠卵IVF的妊娠率在新鲜胚胎移植周期可达50%，且与受卵的POF患者的年龄相关性小[9]。所以POF患者确诊后不必尽快行赠卵IVF，因为很多患者思想上不能接受这种助孕方式、找不到合适的赠卵者或卵源、经济困难等，可以等待一段时间，在思想和经济等各方面都准备充分时再行赠卵IVF也不迟。准备行赠卵IVF前，POF患者应用雌孕激素进行人工周期治疗5～6个周期，有撤退性出血；了解供卵者的月经周期，估计月经来潮日，并于供卵者的估计来潮日前3～5天受卵者开始每日口服1～4mg戊酸雌二醇（E2V），根据阴道B超监测子宫内膜的厚度及形态调整剂量，于供卵者注射hCG日开始每日肌注黄体酮（P）40mg两天，60mg三天，自移植日（取卵后第三天移植）开始每日100mg，模拟自然周期和妊娠早期，E2V和P一直维持至妊娠90天左右。但目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题，我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞，所以赠卵来源就更为局限了。Remohi等的研究发现适当延长雌激素替代的时间等待IVF的剩余赠卵并不影响成功率。这也明显减少受卵者的周期取消率（改为冻存胚胎），增加新鲜胚胎移植的几率。但作者指出雌激素替代的时间不宜超过9周，否则易出现突破性出血。

卵巢移植

2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。2008年一篇文献报道单卵双胎间卵巢移植：8例接受冻存组织的移植，7例新鲜皮质移植（1例3年后接受冻存组织移植，因初次移植已无功能）。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕（1例怀孕2次），2例已分娩健康婴儿，3例妊娠中。移植物功能最长持续36个月（有一次分娩和一次流产）。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显差别。

疾病预后

卵巢早衰如果不及时诊断，及早用雌孕激素替代治疗，会有以下明显的远期影响：

（一）骨质疏松：雌激素和孕激素均可抑制骨吸收，防止骨丢失，预防骨质疏松。卵巢功能衰退后，血雌、孕激素水平降低，骨丢失加快，患者易发生骨质疏松甚至骨折。临床上出现骨质疏松表现与骨峰值密切相关，过去的横断面研究显示，妇女的骨峰值年龄在30岁左右，近年来的纵向研究发现，妇女骨峰值年龄约20岁左右，通过躯体大小的校正后，骨峰值无性别差异，20岁以后，两性大多数部位骨的年丢失率为0.5%～1%，绝经前后的5～10年，骨丢失加快，每年约1.8%～3.5%，绝经10年后骨丢失速度有所下降。无论任何年龄，绝经后的骨丢失率都基本相似，卵巢早衰患者由于绝经年龄早，绝经时的骨峰值较高，出现骨质疏松症状与绝经年龄的间隔时间相对较长，但过早绝经，骨丢失的提前加速，使卵巢早衰妇女的各部位骨密度较同龄妇女低，各年龄段的骨质疏松症和骨折发生率较同龄妇女高。卵巢早衰患者的空腹尿钙与肌酐比值、尿羟脯氨酸与肌酐比值和血清碱性磷酸酶的水平均高于正常对照的同龄妇女，说明卵巢早衰患者的骨吸收增强；Anasti等通过测定卵巢早衰妇女股骨颈的骨密度后发现，2/3的患者股骨颈的骨密度较同龄妇女低于1个标准差，病程超过半年的患者，近半数股骨颈骨密度低于同龄妇女1个标准差。绝经后妇女由于骨质疏松所致的骨折增加20%，其中骨盆骨折的并发症致死率为30%。

（二）心血管疾病的发生率较同龄妇女增高。心血管疾病研究表明，自血管形成之日起，血管的粥样硬化性变化就已经开始，不良的生活习惯、不良的遗传背景、不良的生活经历等均影响着心血管疾病的发生发展。近60年的研究表明，血清雌激素水平的差异是引起绝经前妇女的心血管疾病发生率低于同龄男性的主要因素，补充雌激素可降低绝经后妇女各年龄段的心血管疾病发生率。进一步的研究发现，雌激素可改善血脂、血脂蛋白和载脂蛋白组成，抗氧化作用以保护血管内皮细胞，促进NO和PGl的生成，抑制内皮素、血管内皮细胞生长因子及血栓素等的产生，改善胰岛素抵抗状况等，其综合效应是对心血管系统起保护作用。有作者发现卵巢早衰患者血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B100等高于同龄妇女，高密度脂蛋白和载脂蛋白AI水平低于同龄妇女，补充雌、孕激素后，除甘油三酯继续升高外，前述变化均发生逆向改变。因此，卵巢早衰患者的早期诊断对于降低其心血管疾病的发生率具有重要的临床价值。

(三)Alzheimer’s 病（老年性痴呆）的发生时间提前。早老性痴呆的临床表现主要是进行性记忆丧失，定向、理解和判断能力障碍，智力下降以及性格和行为情绪改变等。近年来的研究提示雌激素可能具有延缓Alzheimer’s病发生，改善皮肤弹性及关节功能等作用，由于卵巢早衰患者雌激素水平的下降可能会使其更早出现Alzheimer’s病。因此，卵巢早衰患者的早期诊断和治疗对于降低和延缓Alzheimer’s病的发生具有重要的意义。

疾病预防及展望

要想找到治疗POF的新的有效的方法，最根本的是要透彻了解引起POF的病理生理机制。目前这方面的研究很多，主要是关于候选基因、免疫因素和卵泡凋亡等。将来，我们能准确估计卵细胞池的大小，预测并调节卵细胞丢失的速率，通过无创性的诊断方法能正确分清卵泡型和无卵泡型POF，通过灵敏的卵巢储备功能的预测方法能判断POF的早期阶段。HRT的药物更安全而有效。在不久的将来，保护卵巢的生殖功能可以提供给有POF高危因素的患者：化疗放疗患者、有POF家族史的患者、候选基因突变的患者等。目前卵母细胞的冻存技术已日趋成熟，并逐步应用于临床，为处于卵巢早衰高危的人群建立了生育力保存的平台。另外卵巢组织的冻存和移植、卵泡的体外成熟等的研究也有了丰硕的成果。这给有POF高危因素的人带来了福音，但估计这个成果真正广泛应用于临床还需要一定的时间。我们还要寻找更多的途径来研究POF的病因和治疗措施。

预防

卵巢早衰有哪些表现及如何诊断？卵巢早衰症状 1.性腺未发育者，原发闭经，性腺发育不全者初潮延迟或月经不规则，2.性腺发育继发不孕，数年后月经逐渐稀少直到闭经，3.有排卵者，典型的POF有潮热，性腺功能减退表现，如盗汗，便秘，脱发，阴道干燥，性交痛，性欲下降，甲状腺功能低下，泌尿系感染。

检查

卵巢早衰应该做哪些检查？实验室检查：染色体组型为46，xx，血雌激素水平低(常低于20pg/ml)，血FSH与LH增高，FSH比LH上升更早更高，血催乳素正常，雌激素撤血试验常为阳性，卵巢活组织检查如发现尚有卵泡存在，则可能是卵巢缺乏FSH受体，对促性腺激素缺乏反应，这种情况称为卵巢不敏感综合征，由于卵巢不敏感综合征较少见，而且妊娠的机会很少，故一般不主张进行卵巢活检，如有条件，可检测卵巢组织抗体及抗肾上腺皮质抗体，以发现有关的自身免疫疾病。

并发症

卵巢早衰应该如何预防？卵巢早衰预防:1，健体娱心坚持锻炼，增强体质，是中年女性保持旺盛活力的最重要途经，强健的体魄能保持全身各器官系统的功能健康与协调，由此神经与内分泌系统功能破坏，自然地延缓卵巢功能的衰退。振奋精神，尽量保持心情舒畅也是操劳的中年女性要记住的，当前，白领女性由于工作过度紧张，压力太大而出现卵巢早衰的现象已屡见不鲜，女性们既要以积极的心态对待更年期及老年期的到来，消除无谓的忧虑与恐惧感，又要在一旦出现某些不适应时，采取积极有效的处理方法应对，还要善于从家人那里得到同情，安慰与鼓励，如果精神或神经系统症状较重，可适当使用镇静，解痉，安眠的药物，比如安定(地西洋)，眠尔通，谷维素等，还可加用维生素B6，维生素E，维生素A及复合维生素B，必要时应寻求妇科和心理医生的帮助。2，食养调理注意饮食调理，保证摄入足够的营养成分，可以帮助女性获得维持生殖系统健旺功能的必要营养，女性可适当多吃一些优质蛋白质，B族维生素，叶酸，铁，钙等营养物质，如鸡蛋，猪肝，牛奶，豆类及其制品，新鲜蔬菜，蘑菇，木耳，海带，紫菜，鱼类等，同时还要保持饮食清淡，不要过腻，过咸，过甜，饮食有规律，按时进餐，不暴饮暴食。