外显子组测序很给力，但并不完美

小丫

    在《科学美国人》的博客上，遗传学者Ricki Lewis谈道，尽管外显子组测序是一个强大的工具，但它有十件事无法做到。外显子组测序不能检测所有的外显子；线粒体基因中的突变；结构变异，如易位或倒位；三倍重复疾病，如亨廷顿病等等。

去年，个人遗传分析公司23andme和医疗遗传检测公司Ambry Genetics宣布开始向个人用户提供外显子测序服务。然而，Lewis认为：“分析外显子组来了解疾病，在某些情况下，就像读经典书的CliffsNotes版本。”（注：CliffsNotes提供学生学习指导和许多小说的目录，帮助你分析一本书的要点。）

她认为，外显子组测序尽管很强大，但并非对每个家庭都有用，并列出了十个限制：
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3 R4 Q8 Y+ g. O  ]; f; y1. 一些外显子藏在染色体末端的重复区域内，无法被外显子测序所检测。
; z' |: X4 S) ?2. 线粒体基因中的突变。
6 I" X: k) g9 q, j3. 结构变异，如易位或倒位，这种变异移动或翻转DNA，但不会改变碱基序列。
- @( H% h* Y% j2 m$ n- I4. 三倍重复疾病，如亨廷顿病和脆性X综合征。这些突变不影响DNA碱基序列。
/ Y' |1 ]) b6 h$ l( j7 \5. 其他拷贝数变异也在视线范围之外，因为它们不改变序列，但增加疾病风险。
6. 内含子中的基因。例如，与阿尔茨海默病风险相关的apoE4基因中的突变就是将内含子中的一部分插入了蛋白。
7. “单亲二倍体”。细胞中含有来自同一亲本的两个相同的染色体或染色体片段。事实上，1988年的一个单亲二倍体病例导致了囊性纤维化基因的发现。
  x3 R, u, a: N- z6 p6 }2 }8 w8. 调控序列。例如，miRNA中的突变通过沉默多个基因而致癌，但是编码多个miRNA的DNA在内含子上，因此无法检测。
, h; w& z0 v$ D( J7 y( }1 U. \7 l9. 基因之间的相互作用。例如，有一个孩子患有严重的脊髓性肌萎缩症，其中一个异常蛋白缩短了运动神经元的轴突，而他的一个哥哥也患有同种疾病，但症状较轻，因为第二个基因的变异体延伸了轴突。
! c. t; U% Z  P0 d2 o10. 表观遗传学改变。环境因素可能阻止DNA的甲基化，从而独断某些基因的表格。
& x) ~3 c1 A& Z& D9 L同时，Lewis也指出了外显子组测序的价值。首先，它能够发现已知基因的突变。Nicholas Volker就是一个典型的例子。这名6岁的美国男孩表现出肛周脓肿、克罗恩病等症状，病程长达15个月，始终不能确诊。借助外显子测序技术（454，34x），发现该男孩在X染色体连锁的凋亡抑制基因（XIAP）上有一个全新突变。采取异体造血干细胞移植和对症治疗42天后开始进食。

+ h5 [6 [. E+ @% M" }5 r其次，外显子组测序能够鉴定出新基因中的突变。此外，它还能够揭示不完全外显的现象。也就是说，一个人带有突变，理论上应当导致特定性状或疾病，但他没有。

3 q4 Q" _1 x6 ^' ~) G最后，Lewis也谈到，外显子组测序寿命有限，就像跑马拉松和爬山一样，终点在望。