6 ^$ q5 Q8 I+ \& N0 a5 e 1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》以后,国内外基因治疗的临床前及临床研究进展很快。为了我国基因治疗的正常开展管理,特起草本指导原则,作为申报人基因治疗临床试验的试行办法。凡国内单位以及国外单位或中外合资单位所研制的人基因治疗制剂在我国境内进行临床研究,均须按本指导原则进行申报和审批。* n+ N# L1 o9 e% s
4 m, \- b, u4 K- X% ? ) z& J' V3 ~% ~0 A7 ]Ⅰ引言+ t, b* @6 T! Y. a* C4 c
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基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于非生殖细胞。基因治疗的申报范围,是将外源基因或遗传物质导入人体细胞以达到防治疾病的目的,不包括应用化学药物改变基因表达。后者应纳入化学药物治疗的申报范围。) J. c% {3 k6 y2 e
- n& N( `# s: C K H _" t& f7 R2 \/ g基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式,分为离体基因导入后进入体内(exvivo)及体内导入(invivo)两种形式。前者是在体外将基因导入细胞,然后将细胞导入人体;后者则是将基因通过适当的导入系统直接用于人体。所用导入系统包括病毒与非病毒型。因此,申报资料不可能用一个模式来概括,必须按方案及其技术路线而异。本指导原则只可能提出一个共同的原则,具体的方案应根据这些原则,确定具体申报的内容。根据国内外基因治疗的进展,基本原则:一是必须确保安全与有效,要充分估计可能遇到的风险性,并提出相应的质控要求;二是要促进基因治疗的研究,并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求,可有一定的灵活性,应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。为此,希申请者加强咨询和论证,提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。同时,对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终制品的制备,务必制订标准操作规程,并予严格实施。% w. g, c4 m4 S. o% }, g- u% f
8 v' }5 A. b7 h& D% p X(二)分子遗传学的评估: ' b" u4 \/ `% e" J' L2 a; N 5 f `# s( f8 H! N. E% ?5 }% }0 B
对invivo的治疗方案,必须提供动物体内目的基因导入靶组织与非靶组织的分布情况、基因的存在状态及表达情况。对于exvivo的方案。须提供导入基因的细胞进入体内后,基因的表达情况。. J' B* P3 }7 {, w. V0 y
: t% N9 r& {, I(三)毒性反应的评估: 7 {' g0 }# M9 w & L* B: t1 ^; B1 S
这是安全性试验的重要组成部分。invivo的方案必须提供毒性反应的详细资料。除目的基因可能导致的毒性外,导入系统的安全性评价至为重要,其安全性评估应包括急性毒性(最大耐受量)及长期毒性试验。毒性试验所用的剂量,除包括相当于临床使用剂量(按体 , M$ O2 O3 M" o ] % v. d j7 ?- L4 v' P( u0 Y8 X0 s- R
重或表面积计算)外,尚需有一个较大的剂量。给药途径应尽可能模拟临床给药或导入的形式。若改变途径须说明其原因及依据。毒性反应的观察,除常规检测项目外。应包括与基因治疗相关的检测指标。- T# S& t5 q9 u" _) r9 g7 X D
对于exvivo方案,对瘤苗类或淋巴细胞、巨噬细胞类等自体细胞的导入,一般可免做动物急性和长期毒性试验。但若加入特殊的添加物(如明胶、缝线、特殊的导管等),以及对于某些重要人体脏器内导入(如心、脑、肝等),必须作动物体内毒性作用的试验,并提供详细资料。若exvivo方案添加细胞因子,亦必须提供其安全性的资料。对采用皮肤、皮下、肌肉给药途径的方案,无论是exvivo或invivo均需提供局部刺激性的资料。 ) Q- W" q) @8 J1 i9 z2 e# B- S 4 ]( v! A! Y9 D8 I
(四)免疫学的评估: 8 W2 C$ _+ P& k6 ~1 G- K* `' [# B ! \1 }, T5 l; Q
无论病毒型与非病毒型载体系统,均需注意进入体内后的免疫反应有关的问题,包括过敏反应、排斥反应以及机体的自身免疫反应(如对裸DNA)等。为此申报材料必须尽可能提供这方面的有关资料,并对可能发生的免疫反应提出相应的监控及处理措施。 . O% f* B9 i/ y) Q8 x5 d @' E3 [ 5 G. f+ k5 ^3 I对用于改变机体免疫状态的目的基因及其导入系统(如瘤苗、导入细胞因子基因或输入基因工程化的免疫细胞),更需提供它所引起的机体免疫改变以及可能的副作用的资料(参照人体细胞治疗申报临床试验指导原则)。 * t8 I7 J M; d* k7 M# ^$ q( W . F1 ^) W. e' J
(五)致瘤性试验:[见(一)4.]! |. @5 n7 a2 i! J9 W
! O7 } B* Y; f& o$ r. z" M五、基因治疗临床试验方案 , y' ?) q% u1 @8 [1 u . \; t( ?8 ~* n; }基因治疗不同于一般生物技术制品的临床应用,首先是它的复杂性。需有经验的临床单位和专家将制品输入或埋入人体的特定组织,甚至通过手术进行操作;二是它的风险性,尚存在许多未知的因素,须对临床研究的全过程进行严密监控。为此必须有临床与研制单位联合申请。临床研究方案除参照国家《新药临床研究的指导原则》外,必须包括以下几点: 8 b8 J/ s+ L o5 B$ S1 i * [8 G: O' o2 B' G% W' ~0 X! C
(一)单位主管部门〔相当于省(市)卫生厅(局)〕审查意见,包括对\方案\的必要性、可行性、安全性及对参加研究的临床和基础研究单位、人员的资格审查意见。, ]* q' I1 v' D+ z% `2 q9 e- @