科学家找到诱导干细胞分化为神经元的分子

小丫

2003-9-10
Scripps 研究所（The Scripps Research Institute ，TSRI)和诺华研究基金会基因组学研究所的研究人员发现了一个控制胚胎干细胞命运的化学小分子。“我们找到了能指引胚胎干细胞分化为神经元的分子。”研究的领导人Sheng Ding说。 Ding刚刚在TSRI获得博士学位，现为该所化学系的助理教授。这项研究发表在最新一期的美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。
# C! _4 f8 N2 y' j- Z; o3 R! z% V: l: Z“这是我们了解干细胞的增殖和命运如何被调控的研究中的重要一步。”TERI的化学教授、该所附属的Skaggs 化学生物学研究所主任Peter Schultz博士说。
2 P: i6 j$ }" b# P: g6 e. ]干细胞疗法的光明前景
9 j( V- `2 K8 Q) Z' C干细胞因其分化为各种细胞类型的能力具有巨大的医疗应用潜力，医生可以利用干细胞使病人已永久性丧失的细胞得以再生。
0 X; C& n3 h# j1 P* c" H例如，帕金森氏症等神经退行性疾病中大脑的损伤就可能通过诱导神经元再生来改善。另一个范例是1型糖尿病，这是一种自体免疫疾病，胰岛细胞被机体自身的免疫系统破坏，无法产生功能胰岛素。由于干细胞具有分化为各种细胞类型的潜力，因而干细胞疗法极有可能治愈这种慢性病。
但尽管前景光明，干细胞疗法还面临着诸多障碍。科学家还需要了解控制干细胞分化命运的信号传导机制，并找到操纵这些控制机制的方法。
1 I. u5 u) }2 z- ~5 H9 h" H“对于干细胞如何被诱导分化为特定组织类型，我们还有许多问题需要弄清楚。”Ding说。
( s+ B. v$ \  Q: G- [! R) c为了解决这个问题，Schultz 和 Ding试图找到允许精确控制小鼠多能胚胎干细胞分化命运的化学小分子。小鼠多能干细胞同人类胚胎干细胞一样，能够分化为各种细胞类型。
3 o1 _1 ~  p, k: y2 r% w0 [科学家筛选了在诺华研究基金会合成的组合小分子文库中的约50,000个化学小分子。就像一个普通的图书馆里收藏有各种不同的图书一样，这个组合文库中也包含了各种不同的有机小分子化合物。
4 J" R) W& i0 L$ N通过这次筛选分类，Schultz和 Ding 发明了一种新方法来识别具有控制干细胞分化为神经元的能力的分子。他们将一个编码荧光素酶的报告基因导入胚胎性癌（embryonal carcinoma)细胞中，使该基因插入到一个只在神经元中表达的基因的启动子序列下游。然后研究人员将这些胚胎性癌细胞放置到培养板独立的小孔内，每个孔内添加文库中不同的小分子。如果任何小孔中有经过改造的胚胎性癌细胞被诱导为神经元，这些神经元就会表达荧光素酶，发出荧光。胚胎性癌起源于具有多分化潜能的原始生殖细胞，为高度恶性肿瘤，发病高峰在30～40岁，婴儿及儿童也可发生。
一旦发现一些细胞经某种小分子处理后分化为神经元，科学家就用精确度更高的测定方法来进一步证实，包括用特殊标记对细胞染色，显微镜下检查个体细胞形状等。神经元具有独特的圆形胞体和不对称的分裂过程。
+ P' t) x/ c& j$ Q8 h8 V) }: w最后，Schultz 和 Ding筛选出一些能诱导神经元分化的分子，而他们选取其中一个叫做TWS119,的小分子进行深入研究。
; G6 l$ {5 R3 b4 t当他们检查TWS119诱导神经元分化的详细过程时，发现该分子与一种细胞激酶－－糖原合成激酶-3beta (GSK-3beta)结合。GSK-3beta是一种多功能信号传导酶，与一些生理信号传导过程有关，并通过附加一个磷酸基到酶上，调节其它酶的活性。
操纵GSK-3beta会诱导干细胞分化为神经元，－－这一事实揭示了干细胞向神经元转化过程中复杂的信号传导级联反应中的一些基本信息。TWS119调节GSK-3beta活动这一事实又说明，TWS119可能为了解控制干细胞命运的机制提供新线索，最终用于体内干细胞疗法。
$ `+ E) ?! ]- i* M: [/ |2 l- C% ASchultz 和 Ding正着手研究探明这种结合如何引导干细胞分化为神经元的确切机制。