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早發性卵巢衰竭 (POF) 與 DHEA $ [& {/ W- t( P: A9 C" i
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最近，想要幫我的早發性卵巢衰竭 (POF) 的病人尋找有無較新的治療方法相關資料，從網路上找到了這篇即將發表在美國生殖醫學會期刊 (Fertility and Sterility, 2008) 的報告，這是希臘的一個不孕症治療中心 (Dr. Mamas) 發表他們的經驗。他們提出了 5 個早發性卵巢衰竭的案例，FSH 30 ~ 112 mIU/mL，LH 30 ~ 84 mIU/mL，E2 18 ~ 35 pg/mL，停經期間 6個月到 1 年。使用 DHEA (每天50 mg) 2個月到半年不等後，月經再來，有的自然受孕，有的配合人工受精懷孕。 * v1 N6 z: A/ M* e
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這使我想起2006 年另一知名期刊，有一篇有關DHEA的研究報告 (Human Reproduction Vol.21, No.11 PP.2845-2849, 2006) 。該研究主要係調查以 DHEA 對卵巢功能下降患者助孕的效果。在紐約市一家人類生殖中心針對病人研究成果，25 位卵巢功能低下的患者在做試管助孕前後以 DHEA 來治療，每天服用 75 mg DHEA (25 mg t.i.d) ，平均使用 17.6 +/- 2.13 星期 (平均 4-5 個月)，比較使用前後的相關數據，包括 E2 值，卵和胚胎數目及品質，植入胚胎的統計，發現均有明顯增加。該臨床報告的結論是：DHEA 的補充對卵巢功能下降患者確實有助益。 + H/ h" O( Z: Z
5 B" n$ _# z+ r" x' S( p 早發性卵巢衰竭的發生率可達 5 %，常常不容易找到原因。如果要懷孕，一般，醫生會嘗試給口服排卵藥 clomiphene citrate，排卵針 (gonadotropins) ，女性荷爾蒙，促性腺激素釋放荷爾蒙類似體 (GnRH analogues) 或類固醇。有的報告說 POF 的病人用這些方法的懷孕率可達 6 % 。但是其他的怎麼辦！以往可以考慮捐卵，但現在人工生殖法嚴格地限制捐卵的途徑 (比國外嚴格許多！) ，使得醫師也束手無策。
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使用 DHEA 可以改善因為年齡因素導致卵巢功能反應不佳，那麼 DHEA 的作用機轉為何呢？ * P3 M; ` X, b) O
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DHEA 的英文全名是 dehydroepiandrosterone，中文名稱為脫氫表雄酮，是一種經由腎上腺皮質、中樞神經系統以及卵巢膜細胞所製造分泌的天然類固醇，並且可以在其他周邊組織被轉換成具有活性的雄性素 (androgen) 或動情激素 (estrogen)；在生理劑量下，DHEA 可以增加血清中類胰島素生長因子 (insulin-like growth factor)的含量，以及作為動情激素的前驅物，婦女如果長期接觸雄性素也會造成 PCOS-like 類似多囊性卵巢的症狀。根據老鼠的動物實驗中，服用 DHEA 會讓老鼠形成類似多囊性卵巢的症狀，並且有比較多可使用的卵子，少有萎縮跡象的卵子。
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一般而言，年齡較老的卵巢，有比較少的室性卵泡 (antral follicles)、卵子有很高的萎縮率，並且卵泡中的卵子也不容易排出；Cassion 等人曾在 2000年發表的研究報告提出，使用 DHEA 確實可以少量增加卵泡數目與 E2的值； Cassion 的報告與上述2006年的報告的主要差異，在於 Cassion 的研究中，使用DHEA 的時間只有兩個月而已，而在 2006年的研究是使用了四個月的效果，所以要達到效益或許要使用達四個月。 3 ^3 u! z. O0 o% ~7 T% \9 u: u
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安全性是大家所關心的。一般使用不超過 75mg。DHEA 是一種微弱的雄性素，在美國自 1993 年即列入 FDA 核准的保健產品，不須處方，每天 100 mg 以下不會發生副作用，該臨床使用每天 75 mg 即符合實際需要量，可能的副作用包括粉刺、聲音低沉，臉部長毛。 + H7 j9 M" l9 r# d0 t1 k. j7 j
1 Z% ~3 i* C$ x6 |- S到美國超市逛過的人都曉得，DHEA在美國是屬於營養保健品，雖然DHEA尚無足夠的科學研究報告顯示它的效果，但只要無害於健康，我覺得卵巢衰竭或功能降低的病人是可以考慮補充DHEA，更何況 DHEA 還有傳統上最主要的功用：改善停經婦女的內分泌。5 O6 [! v; l1 J t2 C" l* O
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更年期有沒有什麼替代方案可以補充荷爾蒙，又不必擔心因為使用動情激素的合併症呢？DHEA（1）刺激顆粒細胞增生；（2）促使顆粒細胞上FSH的受體數目的增加,藉由這樣的機制使排卵針劑與DHEA的交互作用，才能產生這樣明顯的效果，但是確切的機制與原理能需更進一步的探討與研究。 進行試管嬰兒療程的人，心中的吶喊吧！隨著年齡的增長卵巢功能開始逐漸的走下坡，一旦過了38歲的黃金時機，排卵針的幫助已經是愈來愈少，催出的卵泡少，可用的胚胎也少，成功懷孕的機率就更低了。本篇文章提供另一個改善卵巢功能的新選擇：脫氫表雄酮（DHEA），期望可以改善卵巢老化的患者，成功孕育新生命。
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: i0 X0 s8 }# d B# l故事的開端 一位43歲的女士，因為卵巢功能開始走下坡，FSH數值為15 IU/L，所以想每個週期施打排卵針取卵，利用胚胎冷凍的技術，儲存足夠且染色體正常的胚胎以供日後解凍植入，希望可以增加成功懷孕的機會。 在第一個週期後，她每天開始自行口服DHEA 75 mg並且每週採用針灸療法，就在這樣的情況下，隨著取卵週期的增加，取得卵子數開始增加，使用排卵針的劑量也逐漸減少，冷凍的胚胎數也越來越多，到了第9個週期，可以取到17顆卵子，冷凍16顆胚胎，因此總共冷凍了66顆胚胎。
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& f6 \* f7 l$ E這樣戲劇性的轉變，讓我們可以合理的推斷說，使用DHEA可以改善因為年齡因素導致卵巢功能反應不佳，那麼DHEA的作用機轉為何呢？ 首先，我們必須瞭解什麼是DHEA，DHEA中文名稱為脫氫表雄酮，是一種經由腎上腺皮質、中樞神經系統以及卵巢膜細胞所製造分泌的天然類固醇，並且可以在其他周邊組織被轉換成具有活性的雄性素（androgen）或動情激素（estrogen）；在生理劑量下，DHEA可以增加血清中類胰島素生長因子（insulin-like growth factor）的含量，以及作為動情激素的前驅物，婦女如果長期接觸雄性素也會造成類似多囊性卵巢的症狀。根據老鼠的動物實驗中，服用DHEA會讓老鼠形成類似多囊性卵巢的症狀，並且有比較高百分比減數分裂後具有活性的卵子可以使用，少有萎縮跡象的卵子。 ' B+ p; ^. |$ b: a6 i
]9 p( f* G2 h" q一般而言，年齡較老的卵巢，有比較少的室性卵泡（antral follicles）、卵子有很高的萎縮率並且卵泡中的卵子也不容易排出；Cassion等人在2000年發表的研究報告提出，使用DHEA確實可以少量增加卵泡數目與E2的值，與本篇文章如此戲劇性的轉變有很大的差異，主要因素在於Cassion的研究中，使用DHEA的時間只有兩個月而已，而在本文章中卵子數量上的轉變是使用了四個月後的效果，因此使用DHEA確實可以改善卵巢功能，只是需要長期使用才能達到最大效益。
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對於DHEA在不孕症應用的生理機制至今能尚未清楚，可能主要原因在於DHEA增加血清中類胰島素生長因子的含量，並在膜細胞中可以被轉換成雄性素，而顆粒細胞具有濾泡刺激激素（FSH）的受體，藉由FSH（排卵針劑的主成分）活化顆粒細胞內的aromatase的活性，將膜細胞所製造的雄性素轉換成雌二醇（estradiol，E2），進而（1）刺激顆粒細胞增生；（2）促使顆粒細胞上FSH的受體數目的增加，藉由這樣的機制使排卵針劑與DHEA的交互作用，才能產生這樣明顯的效果，但是確切的機制與原理能需更進一步的探討與研究。
% r) s# N( r! B, S, a; N3 w補充DHEA（dehydroepi androsterone） $ O7 z4 Q- g2 r0 I O/ c# e# v, A
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可提高卵巢功能並增加懷孕率 6 V+ ?3 k7 b. F9 W
& l) m3 }; Y: A6 s+ b+ x3 W! J( T年紀大的、以前動過卵巢手術（像子宮內膜異位症患者）、體內有FSH接受體抗體、製造FSH接受體的基因變異、FSH功能不良女性不孕患者，在施行試管嬰兒助孕時常發現，施打排卵針後所長出的濾泡(內有卵子)數目常常很少（通常少於5個），並且品質不好。這樣的患者往往在做了多次試管嬰兒助孕術後仍然不會懷孕，對病人的挫折感自不待言，並且時間及金錢上的花費也很大，對醫生也是一項很大的挑戰。所以治療不孕症的醫生都一直苦思如何提高這些病人卵子的數目及卵子的品質，以增加病人懷孕的機會。 ; I* X9 _+ K0 g4 F3 y5 [( \
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這些醫生從多囊性卵巢症的患者得到靈感，多囊性卵巢症患者卵巢內卵子都比同年齡非多囊性卵巢症患者多（多囊性卵巢症患者只要施打小量的刺激排卵藥即能生出很多成熟卵子）。而多囊性卵巢症最重要的病徵是血中男性荷爾蒙偏高，所以這幾年來醫學家陸續研究讓卵子少的患者服用DHEA（一種弱男性賀爾蒙）是否會增加卵子的數目並且增加病人懷孕率，研究結果是正面的。2006年美國不孕症年會上，紐約一家不孕症中心的Brill和Barad兩位醫生和他的同僚也做了相同的研究。他們將病人分為兩組，一組服用DHEA，有101個病人做為對照組。服用DHEA病人至少常服用3個月以上的DHEA，每天服用75mg（一粒/25mg），才進入試管嬰兒助孕療程。這兩組的資料如下表：
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服用DHEA
7 O+ q9 I/ J' E( c無服用DHEA
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病人數 3 N1 c5 S0 ]; `8 O. |. i: `4 s
62 $ Z) W& }1 p9 r! z, c C# A4 i: K
101 # m& _3 N" R0 @
1 U) f! C% p2 N( c* X- r# {
e+ S, G6 O9 x- J$ C
年齡 (歲)
- g( M" v% [) I2 H: v# \* }41.5±0.4
6 n. `9 Z1 Z) e# u; n/ i40.2±0.4
8 v% p# }$ D9 a! A2 T1 _: u+ X' b
* }" l5 v3 ~3 v: P5 J
) p" u5 a" K. r! E* c$ M& y6 ?Day3 FSH (mm/ml)
( X, W& I0 G5 z+ H159±1.2 0 H( b+ R: J% i3 \. X
13.5±1.1 + x$ e; }% z+ ?7 G- h; Z1 n
NS 3 V* Y2 |- m. S: A
1 D' Y4 a+ p9 }1 EDay3 Estrodiol (pg/ml) & Q" F4 b" [- ]' m
86.2±6.6
! ]7 d: t' C( h. k' A+ A2 f7 i51.1±6.6
9 R1 K. m/ ^. h. b: u＜0.05 `7 g& s) I8 g3 _# ]7 }
/ I, h' s" ^2 q7 z5 o3 r& G" u9 K卵子數目
4 V2 W* N) l% z" i2 R4 w3.7±0.35
& U) r, O4 A4 x5.8±4.2
8 i, c( x9 t" Y' A& M7 a# `8 G＜0.05
4 M/ W+ K* N( e E8 T0 a8 y: R7 ]
! V2 |1 H: @. V3 o胚胎植入數 0 j% p. d6 S! `; Y+ A
2.12±0.16 . {( _: T% b/ p+ K8 e2 x
2.7±0.19
! |- p- h* D. I( e" f; Z. X$ _＜0.05 % Q7 L6 ~; F) @0 C! [& a. D2 r4 G
* k2 V/ G( Q0 T+ W! \
懷孕率
9 f/ J- H3 f0 a/ f- C) `! E; u% O27% ( I' L: Q, a/ R' e
11%
' ~1 O$ N! \# C" e＜0.05
3 D- j* D7 X c+ `+ p* [5 G. ~3 l& E# j1 V! j m
取消療程率
0 x- |- u$ s0 ?7 X' J, r10% K, ?- j3 M+ B9 C( L- i
26%
; c- P* P- K$ b$ p2 N＜0.05
b* f; P @4 z$ B$ U6 m' K1 R, f, i1 D* y7 y; j9 A
流產率 " ^: Q' y6 D/ i. J; Q( o6 ]* a) s
24% 0 t8 E, h+ s1 |
44% 2 a' z5 n- h& ?( J' d$ h2 g$ Q
NS / @: f8 I6 ?% }* H+ i' v
# s% t8 C8 |: S/ o平均每個人治療時間 (月) & P) o7 D8 U$ C! m' B
8.1±0.7 8 t) ~: v& a4 K# a" {1 d
7.8±1.0
2 t4 T7 q: {" B y7 U8 KNS ' g7 J1 i+ |# }5 h) S
! T, k0 Y3 y2 R7 E3 o" d* f, j% N: \: E. |$ z7 z% `. S
結論:
1 \( O1 l# U* _; F- N/ L1 Q% X
# c7 V0 I5 ~3 e6 S( y雖然在服用DHEA這一組年齡比沒有服用DHEA組病人高，月經第三天抽血FSH值也比較高（卵巢功能較差），但Brill和Barad醫生的研究發現服用DHEA組比無服用DHEA組可以有意義的增加懷孕率，但流產率的降低還達不到統計學上的意義。所以他們認為對卵巢機能不好的病人在進入治療以前至少先服用3個月的DHEA對懷孕率的提升有助益。
* E$ D7 }& E" e4 U不孕婦女服用DHEA可減少生下染色體異常的胎兒、降低流產率並且增加生出男嬰的比率
$ [# J% r+ n, K1 {" Y8 G4 Q) v+ n) M4 y) b' [0 Z. T
加拿大西多倫多不孕症中心在2006年2月到2008年5月間給卵巢功能不好的不孕婦女（平均年齡37.98歲），每天服用3次DHEA（脫氫表雄酮dihydroepiandrosterone，主要由腎上腺分泌，腦部、皮膚、睪丸及卵巢也有少許分泌，為男性賀爾蒙的前驅物，是一種弱男性賀爾蒙，它可轉化成其他的賀爾蒙，如雌激素及睪丸酮），一次服用25mg，直到懷孕成功為止。這個不孕症中心發現服用DHEA婦女懷孕之後的流產率可降低大約為14%，而一般婦女懷孕的流產率達20%。服用DHEA後，流產率減低是因為卵子品質變好，即產生染色體異常的卵子減少之故，因為卵子染色體異常減少，所以受孕之後流產率及產生畸形兒率減少。這個不孕症中心已將這種研究結果發表在有名的新英格蘭醫學期刊（The New England of Medicine）上。還有這個不孕症中心也附帶發現服用DHEA的婦女所生出的嬰兒中男嬰的比率增加。在這研究期間的兩年內，服用DHEA懷孕的婦女共生出31個嬰兒，其中男嬰為19位，女嬰為12位，男女嬰的比率為61.2%比38.7%。這些成功懷孕的婦女有些是經由服用DHEA後自然受孕，有些是加上服用排卵藥（Letrozole），然後自然同房或經由人工授精或藉助試管嬰兒懷孕。 0 }5 F( A# J) _$ E C
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微量的雄性素給予雌性動物，會產生出較多的雄性後代，已經發現存在動物界，在人類也有相同的情形發生。DHEA不但可改善卵巢功能，產生較多且質優的卵子，並且可生下較多的男性後代。
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9 b6 m$ C" R( X+ H4 X3 Y（The sex ratio of offspring born to women using dehydroepiandrosterone(DHEA) to improve ovarian response. E.A.T. Ryan, EA. Claessens. Toronto West Fertility Center, Toronto, Canada, ASRM, 2008 P18 ） " O6 t% v, }) t" ]3 y4 s
不孕婦女服用DHEA可減少生下染色體異常的胎兒、降低流產率並且增加生出男嬰的比率
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8 d+ x2 [) n( p6 n2 N加拿大西多倫多不孕症中心在2006年2月到2008年5月間給卵巢功能不好的不孕婦女（平均年齡37.98歲），每天服用3次DHEA（脫氫表雄酮dihydroepiandrosterone，主要由腎上腺分泌，腦部、皮膚、睪丸及卵巢也有少許分泌，為男性賀爾蒙的前驅物，是一種弱男性賀爾蒙，它可轉化成其他的賀爾蒙，如雌激素及睪丸酮），一次服用25mg，直到懷孕成功為止。這個不孕症中心發現服用DHEA婦女懷孕之後的流產率可降低大約為14%，而一般婦女懷孕的流產率達20%。服用DHEA後，流產率減低是因為卵子品質變好，即產生染色體異常的卵子減少之故，因為卵子染色體異常減少，所以受孕之後流產率及產生畸形兒率減少。這個不孕症中心已將這種研究結果發表在有名的新英格蘭醫學期刊（The New England of Medicine）上。還有這個不孕症中心也附帶發現服用DHEA的婦女所生出的嬰兒中男嬰的比率增加。在這研究期間的兩年內，服用DHEA懷孕的婦女共生出31個嬰兒，其中男嬰為19位，女嬰為12位，男女嬰的比率為61.2%比38.7%。這些成功懷孕的婦女有些是經由服用DHEA後自然受孕，有些是加上服用排卵藥（Letrozole），然後自然同房或經由人工授精或藉助試管嬰兒懷孕。
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微量的雄性素給予雌性動物，會產生出較多的雄性後代，已經發現存在動物界，在人類也有相同的情形發生。DHEA不但可改善卵巢功能，產生較多且質優的卵子，並且可生下較多的男性後代。 0 l7 y1 H3 q) z' m @- j! C4 K
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（The sex ratio of offspring born to women using dehydroepiandrosterone(DHEA) to improve ovarian response. E.A.T. Ryan, EA. Claessens. Toronto West Fertility Center, Toronto, Canada, ASRM, 2008 P18 ）
a" L$ y W) O7 G& r3 q不孕婦女服用DHEA可減少生下染色體異常的胎兒、降低流產率並且增加生出男嬰的比率
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加拿大西多倫多不孕症中心在2006年2月到2008年5月間給卵巢功能不好的不孕婦女（平均年齡37.98歲），每天服用3次DHEA（脫氫表雄酮dihydroepiandrosterone，主要由腎上腺分泌，腦部、皮膚、睪丸及卵巢也有少許分泌，為男性賀爾蒙的前驅物，是一種弱男性賀爾蒙，它可轉化成其他的賀爾蒙，如雌激素及睪丸酮），一次服用25mg，直到懷孕成功為止。這個不孕症中心發現服用DHEA婦女懷孕之後的流產率可降低大約為14%，而一般婦女懷孕的流產率達20%。服用DHEA後，流產率減低是因為卵子品質變好，即產生染色體異常的卵子減少之故，因為卵子染色體異常減少，所以受孕之後流產率及產生畸形兒率減少。這個不孕症中心已將這種研究結果發表在有名的新英格蘭醫學期刊（The New England of Medicine）上。還有這個不孕症中心也附帶發現服用DHEA的婦女所生出的嬰兒中男嬰的比率增加。在這研究期間的兩年內，服用DHEA懷孕的婦女共生出31個嬰兒，其中男嬰為19位，女嬰為12位，男女嬰的比率為61.2%比38.7%。這些成功懷孕的婦女有些是經由服用DHEA後自然受孕，有些是加上服用排卵藥（Letrozole），然後自然同房或經由人工授精或藉助試管嬰兒懷孕。
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8 B9 I \' l# }0 [ _+ v. z微量的雄性素給予雌性動物，會產生出較多的雄性後代，已經發現存在動物界，在人類也有相同的情形發生。DHEA不但可改善卵巢功能，產生較多且質優的卵子，並且可生下較多的男性後代。( a0 Y7 z9 Z* h8 G
) n- ~. Q! ]% u- O高齡或取卵數少的可服用DHEA增加試管嬰兒取卵數，提高卵巢功能。
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DHEA（1）刺激顆粒細胞增生；（2）促使顆粒細胞上FSH的受體數目的增加,藉由這樣的機制使排卵針劑與DHEA的交互作用，才能產生這樣明顯的效果，但是確切的機制與原理能需更進一步的探討與研究。 進行試管嬰兒療程的人，心中的吶喊吧！隨著年齡的增長卵巢功能開始逐漸的走下坡，一旦過了38歲的黃金時機，排卵針的幫助已經是愈來愈少，催出的卵泡少，可用的胚胎也少，成功懷孕的機率就更低了。本篇文章提供另一個改善卵巢功能的新選擇：脫氫表雄酮（DHEA），期望可以改善卵巢老化的患者，成功孕育新生命。 1 ~% W r% _" [5 d1 R
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故事的開端 一位43歲的女士，因為卵巢功能開始走下坡，FSH數值為15 IU/L，所以想每個週期施打排卵針取卵，利用胚胎冷凍的技術，儲存足夠且染色體正常的胚胎以供日後解凍植入，希望可以增加成功懷孕的機會。 在第一個週期後，她每天開始自行口服DHEA 75 mg並且每週採用針灸療法，就在這樣的情況下，隨著取卵週期的增加，取得卵子數開始增加，使用排卵針的劑量也逐漸減少，冷凍的胚胎數也越來越多，到了第9個週期，可以取到17顆卵子，冷凍16顆胚胎，因此總共冷凍了66顆胚胎。 這樣戲劇性的轉變，讓我們可以合理的推斷說，使用DHEA可以改善因為年齡因素導致卵巢功能反應不佳，那麼DHEA的作用機轉為何呢？ 首先，我們必須瞭解什麼是DHEA，DHEA中文名稱為脫氫表雄酮，是一種經由腎上腺皮質、中樞神經系統以及卵巢膜細胞所製造分泌的天然類固醇，並且可以在其他周邊組織被轉換成具有活性的雄性素（androgen）或動情激素（estrogen）；在生理劑量下，DHEA可以增加血清中類胰島素生長因子（insulin-like growth factor）的含量，以及作為動情激素的前驅物，婦女如果長期接觸雄性素也會造成類似多囊性卵巢的症狀。根據老鼠的動物實驗中，服用DHEA會讓老鼠形成類似多囊性卵巢的症狀，並且有比較高百分比減數分裂後具有活性的卵子可以使用，少有萎縮跡象的卵子。 一般而言，年齡較老的卵巢，有比較少的室性卵泡（antral follicles）、卵子有很高的萎縮率並且卵泡中的卵子也不容易排出；Cassion等人在2000年發表的研究報告提出，使用DHEA確實可以少量增加卵泡數目與E2的值，與本篇文章如此戲劇性的轉變有很大的差異，主要因素在於Cassion的研究中，使用DHEA的時間只有兩個月而已，而在本文章中卵子數量上的轉變是使用了四個月後的效果，因此使用DHEA確實可以改善卵巢功能，只是需要長期使用才能達到最大效益。 對於DHEA在不孕症應用的生理機制至今能尚未清楚，可能主要原因在於DHEA增加血清中類胰島素生長因子的含量，並在膜細胞中可以被轉換成雄性素，而顆粒細胞具有濾泡刺激激素（FSH）的受體，藉由FSH（排卵針劑的主成分）活化顆粒細胞內的aromatase的活性，將膜細胞所製造的雄性素轉換成雌二醇（estradiol，E2），進而（1）刺激顆粒細胞增生；（2）促使顆粒細胞上FSH的受體數目的增加，藉由這樣的機制使排卵針劑與DHEA的交互作用，才能產生這樣明顯的效果，但是確切的機制與原理能需更進一步的探討與研究。 |
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发表于 2009-12-11 20:13:07
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