上皮间充质转化(EMT)

小丫

EMT的定义
9 J9 Z, N, s. `- e  _EMT为上皮细胞-间充质转化(epithelial- mesenchymal transition)的简称。上皮-间充质转化是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，其主要的特征有细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白（Vimentin）为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。阐明调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的病理意义，并探索基于EMT关键分子的诊断方法及靶向EMT关键分子的治疗手段是肿瘤转移中EMT机制研究的关键科学问题。
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EMT的分类
在2007年举行的国际EMT会议和2008年冷泉港（Cold Spring Harbor）实验室会议上，以EMT发生的特定生物学环境为依据将其分为3种亚型
1型EMT
　　与胚胎植入、发育和器官形成相关的EMT称为1型EMT。其主要生物学功能是通过间充质细胞上皮化（MET）过程产生次级上皮细胞，实现胚胎形成过程中的细胞类型多样化。
% `2 j& R' P* s8 s( l  \2型EMT
8 E" f4 g& C7 J& q# {! B4 m　　与损伤修复、组织再生和器官纤维化相关的EMT被定义为2型EMT。其主要生物学作用是通过产生纤维细胞以修复由创伤和炎症反应造成的组织损伤。生理状态下，当炎症反应缓解后该转化过程即自行停止；然而在炎症反应持续活化的情况下，EMT过程也将持续存在，并最终造成器官纤维化。
8 z3 d6 h2 C6 `! E3型EMT
; n. C! \! C, s　　3型EMT是指与上皮细胞恶性肿瘤相关的表型转化。原发性上皮组织肿瘤细胞通过3型EMT形成具有迁移能力的间充质细胞，随血流转移至不同部位，进而通过MET过程形成上皮细胞的肿瘤转移灶。与1型和2型EMT所形成的完全丧失上皮细胞表型的间充质细胞不同的是，3型EMT形成的转移性肿瘤细胞在获得间充质表型的同时保持一定的上皮细胞的特性。
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EMT信号转导通路及相关标志物
: B  D" ?4 H- I! J* @3 A1型EMT
　　Wnts和Notch信号通路。 　　
4 Y' k+ M" x( o/ I% Y0 }    细胞表面蛋白（E-cadherin↓ N-cadherin↑）
2型EMT
5 b+ y( q; L! x. _1 r# |9 B　　炎症发硬造成的肾脏损伤由其募集的多种类型细胞所介导，其中主要包括巨噬细胞和活化的成纤维细胞。上述细胞通过释放大量生长因子、趋化因子和基质蛋白酶，活化包括Smads通路、ERK-MAPK通路、PI3K-AKT通路在内的多条信号转导径路启动2型EMT。 　　
    细胞骨架蛋白（成纤维特异性蛋白1，FSP1），细胞表面蛋白（E-cadherin↓ OB-cadherin↑），细胞外基质蛋白（层连蛋白↓ 纤连蛋白↑）
) W/ m; W6 [/ o3型EMT
　　在原发肿瘤的形成过程中，主要存在5条信号通路，包括酪氨酸激酶受体径路、整合素径路、Wnts径路、NF-kB径路和TGF-b径路（涉及smads/AKT/GSK3/Rho-GTP酶等信号分子）。 　　
' f, M+ U. t% l    转录因子：Snail因子，特别是Snail1和Snail2的上调表达可以作为3性EMT的共同生物标志物。 　　
    Twist在早期的胚胎形成、组织纤维化和肿瘤转移过程中也存在上调表达。在3型EMT形成的转移性恶性肿瘤细胞中，Twist具有独立的抑制E钙粘蛋白表达并上调纤连蛋白和N钙粘蛋白的作用。 　　
- n+ s) G) ~% Z7 Q    MicroRNA（miR200s，miR205等），细胞表面蛋白（E-cadherin↓ N-cadherin↑）